2%~3%的结直肠癌为HER2扩增肿瘤，目前尚无针对性的靶向治疗。DESTINY-CRC01研究的目的是评估tRAStuzumab deruxtecan（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201）对HER2表达、＞2线治疗的转移性结直肠癌的治疗作用和安全性，结果提示tRAStuzumab deruxtecan对此类患者具有强大持续的治疗作用，安全性可管理，间质性肺病和肺炎是格外要注意的不良事件。 HER2阳性结直肠预后不佳，亟需有效的靶向治疗研究背景
结直肠癌是最常见癌症之一，近25%的患者为转移性疾病，大约2%~3%的患者为HER2扩增肿瘤，与乳腺癌和胃癌不同，目前尚无已获批的HER2靶向治疗。按照指南可给予化疗联合抗VEGF/抗EGFR单克隆抗体治疗，具体治疗方案取决于RAS突变状态。尽管瑞戈非尼和TAS-102等作为三线治疗或后续治疗推荐，但客观缓解率（ORR）不足5%，与安慰剂相比，中位总生存获益只有1~2个月。此外，HER2阳性结直肠癌多对抗EGFR治疗耐药，预后较HER2阴性结直肠癌更差。因此，迫切需要针对HER2阳性转移性结直肠癌的靶向治疗。
trastuzumab deruxtecan的结构与优势
trastuzumab deruxtecan（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201）是抗体-药物耦合物，其构成包括人源化单克隆抗HER2抗体、可裂解含有四肽的连接子和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。美国和日本已批准该药治疗HER2阳性转移性乳腺癌和胃癌，英国和欧盟批准该药治疗HER2阳性转移性乳腺癌。连接子在血浆中保持稳定，内化后被肿瘤微环境中上调的溶酶体酶（如组织蛋白酶）选择性裂解，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂释放，8∶1的药物抗体比可保证药物有效地分发至靶细胞。
一项Ⅰ期研究（DS8201-A-J101）评估了trastuzumab deruxtecan在晚期HER2阳性或HER2突变实体瘤（包括转移性结直肠癌）中的作用，显示对多线治疗后的转移性结直肠癌有治疗作用，ORR 5.0%（1/20例）。HER2表达水平最高的患者[免疫组化（IHC）3+]中，经证实的ORR为11.1%（1/9例），经证实的疾病控制率为100%。
研究方法
根据HER2表达水平分为3个队列
DESTINY-CRC01是一项开放标签的Ⅱ期研究，患者来自意大利、日本、西班牙、英国和美国的25家医院。所有转移性结直肠癌均为HER2表达，接受过≥2线治疗并进展（可包括曲妥珠单抗之外的HER2靶向治疗），年龄≥18岁（日本≥20岁），ECOG评分0或1，RAS和BRAF V600E野生型。根据HER2表达水平，患者分为三个队列：队列A[HER2阳性：（IHC）3+或IHC2+且原位杂交（ISH）阳性]，队列B（IHC2+和ISH阴性），队列C（IHC1+）。患者每3周静脉注射一次trastuzumab deruxtecan 6.4 mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受不的良事件或撤销同意或死亡。主要终点是ORR和安全性，被分析的患者包括所有接受≥1次trastuzumab deruxtecan治疗的患者。
研究结果
HER2阳性患者（A组）ORR 45.3%
2018年2月23日至2019年7月3日，招募78例患者（A组53例，B组7例，C组18例），接受至少一次trastuzumab deruxtecan治疗。53例（68%）HER2阳性患者（A组）中位随访27.1周（IQR 19.3~40.1周），24例（45.3%，95% CI 31.6%~59.6%）患者获得经确认的客观缓解（图1）。既往接受过抗HER2治疗的患者，ORR为43.8%，未接受过抗HER2治疗者，ORR为45.9%（图2）。
B组和C组患者无一例达到确认的客观缓解。
图1. trastuzumab deruxtecan对HER2阳性转移性结直肠癌（A组）的抗肿瘤作用
图2. HER2阳性转移性结直肠癌患者（A组）的ORR亚组分析
所有患者PFS的中位随访时间为4.1周。A组的6个月PFS率为53.0%（95% CI 37.0%~66.7%），中位PFS为6.9个月（4.1个月~不可评估，图3A），其中先前接受过抗HER2治疗的16例患者的中位PFS为4.3个月，37例先前未接受过抗HER2治疗的中位PFS为6.9个月。
A组中，40例HER2 IHC3+的患者，中位PFS尚未达到，13例HER2 IHC2+且ISH阳性的患者，中位PFS为4.1个月。
HER2阳性患者（A组）的中位总生存期（OS）未达到
A组OS的中位随访时间为5.4个月，数据截止时，中位OS尚未达到，6个月OS率为76.6%（图3B）。
图3. trastuzumab deruxtecan治疗的HER2阳性转移性结直肠癌患者（A组）的PFS（A）和OS（B）
安全性
在所有患者中，发生率≥10%的3级或以上治疗期间不良事主要是中性粒细胞减少[17/78（22%）]和贫血[11例（14%）]。5例（6%）确诊为间质性肺病或肺炎（2例2级，1例3级，2例5级，唯一与治疗相关的死亡）。
讨论
HER2阳性患者ORR高，无论既往是否接受过抗HER2治疗
该Ⅱ期研究评估了trastuzumab deruxtecan在HER2表达转移性结直肠癌中的抗肿瘤作用和安全性。A组（HER2阳性患者）经独立中心和研究者证实的ORR一致（均为45.3%），A组既往接受过抗HER2靶向治疗的患者也有较高的ORR。间质性肺病或肺炎是显著不良事件，发生率6%，并导致2例药物相关死亡。
A组中高水平HER2表达患者（IHC3+）的ORR高于IHC2+且ISH阳性患者，但由于IHC2+和ISH阳性患者数量较少，还需进一步研究。虽然trastuzumab deruxtecan在HER2低表达乳腺癌中显示出抗肿瘤作用，但在HER2低表达（B组，IHC2+和ISH阴性，队列C，IHC1+）转移性结直肠癌中没有患者表现为缓解。
目前还没有HER2靶向药物被批准治疗HER2阳性转移性结直肠癌。根据指南给予瑞戈非尼或TAS-102作为三线或后续治疗，ORR仅有1.0%~2.0%。这项研究中，多数HER2阳性转移性结直肠癌经trastuzumab deruxtecan治疗后，靶病灶退缩，治疗反应持续存在，PFS和OS获益。
既往HER2靶向单药治疗转移性结直肠癌并未显示出抗肿瘤作用，一些HER2联合靶向治疗的Ⅱ期研究已经完成或正在进行中，这些组合包括曲妥珠单抗+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，曲妥珠单抗+图卡替尼，T-DM1+帕妥珠单抗。这些研究中的患者与本研究中的患者相似，即HER2改变（包括HER2过表达、突变或基因扩增）的难治性转移性结直肠癌，但只有这项研究允许接受过HER2靶向治疗的患者入组。既往研究报道的抗HER2治疗的ORR 10%~55%，本文报道的trastuzumab deruxtecan的ORR非常有前景，因为患者不但接受过多线治疗，而且有些患者还接受过HER2靶向治疗。
trastuzumab deruxtecan抗肿瘤作用与作用机制相关
肿瘤对曲妥珠单抗等HER2靶向治疗的原发和获得性耐药很常见，源于参与肿瘤发生的其他关键效应子发生改变，包括RAS、PIK3CA和BRAF，这些改变可抵消对HER2的抑制，导致耐药。这项研究中，无论是否既往接受过HER2靶向治疗（包括曲妥珠单抗），患者的缓解率一致，表明既往抗HER2治疗并不影响trastuzumab deruxtecan的抗肿瘤作用。
这项研究观察到的trastuzumab deruxtecan抗肿瘤作用与其作用机制有关，当trastuzumab deruxtecan被表达HER2的细胞内化后，耦联药物也进入细胞内，高的药物抗体比和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的膜通透性可能会增加抗肿瘤作用。trastuzumab deruxtecan结构使得其对邻近肿瘤细胞产生细胞毒性旁观效应，这对于转移性结直肠癌尤为重要，因为这类肿瘤细胞的HER2表达具有异质性。既往研究表明，trastuzumab deruxtecan仅对邻近肿瘤细胞具有细胞毒性作用，血清中药物浓度很低，表明药物多存在于肿瘤微环境中。这些可能解释了T-DM1（曲妥珠单抗通过非裂解连接子与微管抑制剂结合的抗体-药物耦合物）与帕妥珠单抗联合治疗时没有产生类似结果的原因。
不良反应管理很重要
这项研究中的trastuzumab deruxtecan安全性与既往研究一致，没有新的安全事件。所有患者均报告了治疗期间不良事件，最常见的不良事件以低级别为主，如胃肠道或血液学事件，通过剂量调整或延迟治疗可以管理。
间质性肺病或肺炎是trastuzumab deruxtecan的主要不良事件，间质性肺病或肺炎也与伊立替康和其他HER2靶向治疗相关，如曲妥珠单抗和T-DM1。这项研究中，间质性肺病或肺炎还导致了2例药物相关死亡。间质性肺病或肺炎通过患者自检、药物剂量调整和遵守间质性肺病或肺炎管理指南，均可诊断与管理，患者要接受糖皮质激素治疗，并应密切监测症状（如发烧、咳嗽、呼吸困难）。1级间质性肺病或肺炎应暂停trastuzumab deruxtecan治疗，≥2级时则永久停用trastuzumab deruxtecan，而且一旦确诊应立即开始使用糖皮质激素。如果怀疑间质性肺病或肺炎，也应中断治疗，并进一步评估，包括高分辨CT、肺科医生会诊、血培养和全血细胞计数。如果有间质性肺病或肺炎的临床指征，评估应包括支气管镜和支气管肺泡灌洗、脉搏血氧测定和动脉血气。目前需要更多研究确定间质性肺病或肺炎的易感因素。
总之，＞2线治疗（包括伊立替康和HER2靶向治疗）的HER2阳性转移性结直肠癌，trastuzumab deruxtecan治疗显示出强大而持久的抗肿瘤作用，包括既往接受过HER2靶向治疗的患者也显示出一致的治疗反应。安全性也与既往报道一致，间质性肺病或肺炎是主要风险，需要认真监测和及时干预。目前这是首个抗HER2单药在此类患者中显示出抗肿瘤作用的Ⅱ期研究，为HER2阳性难治性转移性结直肠癌trastuzumab deruxtecan治疗的进一步研究奠定了基础。
参考文献
Siena S, Bartolomeo MD, Raghav K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. (2021-5-4) [2021-5-8]. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3.
